糖尿病足（diabetic foot, DF）是糖尿病患者的严重并发症之一，约25％的患者在一生中会出现足部的病变，是糖尿病患者住院的主要原因。在我国，糖尿病足溃疡的年发病率为8.1％，年截肢（趾）率5.1％，年病死率为14.4％[1]，是慢性创面的主要原因。在对三级甲等医院的患者进行统计分析后发现，27.3％的截肢患者是DF所致，占非创伤性截肢的56.5％；医疗花费约为非足病患者的2倍[2]。因此，DF给患者、家庭及社会造成极大的心理负担及经济负担。
情绪障碍主要包括焦虑与抑郁情绪，其与血糖调节、胰岛素抵抗等代谢疾病的关系早在半个世纪以前就开始被人们所认知，同时情绪障碍与糖尿病并发症之间的关系也逐渐为人们所关注。随着人们对DF的日益重视，越来越多的新药用于控制伤口感染，越来越多的新技术用于早期检测评估患者发生足部溃疡的风险，同时也有研究开始关注情绪障碍对于足部疾病的影响，心理因素在足病溃疡的发生，尤其是在夏科神经性关节病的影响中所扮演的角色逐渐被人们所熟知。但在我国，临床医师常忽视DF患者合并的情绪障碍以及情绪障碍对DF患者病情的影响常被忽视，因此，为了提高DF的治愈率和改善患者的生活质量，降低其死亡率，临床医师应该关注DF与情绪障碍之间的关系并加强对二者之间的研究。
一、糖尿病足与情绪障碍
毋庸置疑，DF会对患者的心理和生理都造成明显的影响，尤其是抑郁和焦虑情绪与DF有着明显的联系。研究发现，DF患者中焦虑和抑郁情绪的患病率明显高于普通糖尿病患者[4]。刘倩等[5]对168例Wagner 3级DF患者进行分析后发现，合并抑郁情绪者占56.5％，抑郁情绪是患者截肢的危险因素；国外研究提示约1/3的DF患者合并焦虑或抑郁情绪[6]。合并情绪障碍尤其是合并抑郁情绪的DF患者，在首次出现足部溃疡的5年内，其死亡率较非DF患者升高两倍[7]，即使除去社会学因素、糖化血红蛋白（HbA1c）、溃疡严重性和并发症等影响因素，该关联仍然存在，提示抑郁情绪是DF患者死亡率升高的独立危险因素。但在情绪障碍与DF溃疡复发和愈合方面，目前的研究尚无定论：有大型的队列研究提示抑郁情绪会使DF溃疡的发生率升高2~3倍[8]。Monami等[9]研究显示，合并抑郁症的糖尿病患者其足部溃疡的严重程度高于非抑郁患者，并且溃疡愈合更为困难，复发风险更高，且溃疡复发时长超过12个月后与抑郁情绪有着明确的联系，此外合并抑郁症的DF患者，其溃疡更容易向关节或骨骼中蔓延或相互合并导致更为严重的感染；但Gonzalez等[10]提出虽然抑郁情绪可以预示溃疡的发生，但无法预示溃疡是否会复发，抑郁情绪和DF溃疡复发没有明显相关性；Vedhara等[11]研究发现虽然抑郁情绪和DF愈合率有明显的相关性，但与溃疡愈合关系最密切的是患者应对方式而非情绪本身。
二、情绪障碍如何影响糖尿病足的发生、发展及预后
糖尿病周围血管病变、周围神经病变、足部溃疡及足部感染等均是影响DF发生、发展及预后的危险因素。研究发现无论是否患有糖尿病，抑郁症与周围血管病变及周围神经病变的发生均有关系。在一项前瞻性研究中发现，情绪障碍不但与下肢动脉重建后症状延迟好转及复发相关，而且在下肢动脉重建术后，外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）合并抑郁症患者的冠心病事件及对侧PAD病情进展的风险增加[15]，因此情绪障碍对外周血管及外周神经的影响，可能是导致糖尿病合并抑郁症患者中足部溃疡更严重、预后更差的原因之一。
情绪障碍是慢性应激的一种，动物实验发现慢性应激会增加细菌感染的易感性[16]，损害创面愈合过程中的细菌清除，导致机会性感染的发生率增加。同时情绪障碍患者自我管理能力下降或许也是使得DF发生风险增高的重要原因。研究表明，生活方式干预是治疗糖尿病的基础，戒烟、限酒、遵医嘱服药、降低活动量、控制饮食、降低体重等生活方式的改变，都对DF患者的自我管理能力提出挑战，良好的自我管理是影响DF预后的重要因素，而情绪障碍患者往往存在自我管理能力的低下，这将导致生活方式干预的效果大大降低。
情绪障碍患者下丘脑－垂体－肾上腺（hypothalamic－pituitary－adrenocortical, HPA）轴功能活跃，表现为高皮质醇血症、脑脊液中促肾上腺激素释放因子增多，或地塞米松抑制试验不能抑制升高的皮质醇以及交感神经系统兴奋。HPA轴兴奋所致皮质醇升高会加速动脉粥样硬化及血管内皮细胞的损害[17]，而交感神经系统兴奋则会导致血管收缩，血小板聚集，从而进一步加重糖尿病外周血管病变，导致患肢缺血加重[18]。此外，情绪障碍常合并炎性因子的升高，如C反应蛋白、纤维蛋白原、白细胞介素－1、白细胞介素－6，由于炎性因子对血管内皮造成破坏，从而加速DF患者外周动脉粥样硬化及斑块形成[19]；情绪障碍导致的自身免疫系统功能的紊乱，高凝状态的产生都会对DF患者的循环系统产生不良影响[20]，因此情绪障碍导致DF的进展是多种原因相互促进、共同作用的结果。
三、糖尿病足如何导致情绪障碍
DF溃疡会通过改变患者睡眠模式、损害行动能力、并导致如社会的孤立、生活能力的限制以及对未来的恐惧、焦虑感和抑郁感等方面对患者的日常生活造成影响。此外，从临床角度要求DF患者需进行下肢制动等物理性的限制，也会对患者造成心理压力。因此我们不难推测DF患者会较之于普通糖尿病患者更容易出现情绪障碍。但事实上，目前尚没有前瞻性的研究证实该假设，而回顾性研究的结论也是众说纷纭。Vileikyte等[21]评价了494例诊断为糖尿病周围神经病变的患者，发现症状的反复、疼痛和足部感觉下降均与情绪障碍有关，但足部溃疡与情绪障碍未见明显的相关性。
DF患者长期处于慢性炎症状态，导致多种炎性因子的产生增多，而炎症高反应性会损伤大脑脉管系统，从而导致特定类型抑郁症——血管性抑郁症的发生，血管性抑郁症以冷漠、心理动机变化和认知障碍为特征，老年患者多见且多数没有明显的家族史[22]。虽然目前没有研究证实DF患者中血管性抑郁症的患病率更高，但与糖尿病周围血管病变相似的发病机制或许是解释DF和抑郁症相关性的机制之一。除了局部血管内皮损伤，白细胞介素和其他细胞因子也能通过全身系统影响导致抑郁症的发生和进展，如使用白细胞介素－1或干扰素α治疗的肿瘤患者常出现抑郁症状如厌食和社交活动减少[23]。因此DF所致慢性炎症状态可能是引起情绪障碍发生和发展的危险因素之一。
DF患者大多暴露于急、慢性应激原如截肢或慢性疼痛等，由于应激是成年神经细胞发生最主要的负性调节因子，会使成年人海马区域神经细胞发生降低。在应激模型中神经细胞发生降低的同时，也伴随脑源性神经营养因子（brain－derived neurotrophic factor，BDNF）及血管内皮因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的下降，而局部输注BDNF到特定的大脑区域有抗抑郁的效果，BDNF、VEGF等细胞因子能通过激活酪氨酸激酶受体，引起信号转导级联反应调节大脑海马区神经元发生稳定突触的联系[24]。虽然目前没有研究证实DF患者中BDNF水平与抑郁症的关系，但DF导致的急慢性应激如慢性疼痛、生活质量降低及截肢等都对中枢神经系统BDNF及VEGF产生影响，可能是DF患者中情绪障碍危险性增高的另一重要原因之一。
疼痛也是DF常见症状之一，导致DF患者足部疼痛的原因众多，比如溃疡疼痛、糖尿病痛性神经病变、糖尿病周围血管病变、关节活动障碍及清创换药造成的疼痛等，其中溃疡疼痛和周围神经病变是导致慢性疼痛的重要原因，慢性疼痛与社会心理压力增加、抑郁症和睡眠障碍的发病率增高均有相关性[25,26]。
四、糖尿病足患者的综合管理应包括加强对情绪障碍的管理
研究发现，长期的社会心理学干预包括生活方式干预和心理干预能够同时降低糖尿病患者HbA1c并缓解焦虑抑郁情绪[27]。英国国家卫生与保健研究所在2015年提出DF的治疗需要包含心理干预和行为因素的调整，将情绪障碍的筛查、诊断和治疗纳入至DF的综合管理中，才能对预防和治疗DF提供更完善的方案从而达到良好的临床治疗效果[28]。美国临床内分泌医师学会/美国内分泌学院于2018年发布的2型糖尿病综合管理方案中，更是将关注患者情绪障碍提到了重要的地位[29]。虽然我国目前糖尿病足的治疗强调以多学科协作治疗（multidisciplinary treatment，MDT）为主导，但MDT团队中鲜有纳入精神科医师，从而可能导致对DF患者情绪障碍的识别和干预相对滞后。
由于情绪障碍对糖尿病足的发生发展产生不利影响，因此临床需对DF患者进行焦虑、抑郁情绪的筛查评估并给予相应的干预。为了帮助医生快速识别焦虑、抑郁与躯体化症状并运用有效手段进行干预，中华医学会神经病学分会神经心理学与行为神经病学组于2016年发布了《综合医院焦虑、抑郁与躯体化症状诊断治疗的专家共识》[30]，共识中推荐使用"90 s 4问题询问法"初步筛查焦虑情绪，若4个问题2项或以上阳性，则需进一步临床评估；使用广泛性焦虑筛查量表（GAD－7）对广泛性焦虑进行焦虑症状严重程度的评估；对于抑郁的筛查推荐使用抑郁的"90 s 4问题询问法"，若4项均为阳性，则需进行进一步临床评估；推荐患者健康问卷抑郁量表（PHQ－9）用于综合科抑郁症状的严重程度评估，如焦虑或抑郁量表评估程度为中度以上，建议请精神科医师进一步明确诊断及治疗。
目前可用于DF患者的抗抑郁、焦虑情绪的药物包括经典抗抑郁药，三环类抗抑郁药如阿米替林等，这类药物能抑制5－羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，也有M1、α1和H1受体阻断作用，对针刺样、电刺样、麻木样疼痛等深部疼痛有效[31]；文拉法辛作为5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的双重抑制剂，与三环类抗抑郁药相比，没有抗胆碱能、心血管方面的不良反应，是目前广泛性焦虑的首选药物，研究证实文拉法辛治疗糖尿病痛性神经病变或糖尿病合并情绪障碍的有效性和安全性良好。
由于焦虑、抑郁情绪和DF相互影响，互为因果，因此在DF患者的管理中需强调对情绪障碍进行识别和干预。定期使用疼痛量表对慢性疼痛进行评估及运用焦虑、抑郁量表对患者的情绪状态进行筛查，当患者出现明显的情绪障碍，需将患者转诊至有经验的精神科医生进行进一步的干预。从而提高DF患者的愈合率，降低死亡率，提高患者的生活质量。
